卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，而患者死亡率更是居于首位，严重威胁女性生命健康。数十年来，以化疗为“基石”的卵巢癌治疗模式，虽在一定程度上改善了患者预后，但卵巢癌患者的三个“70%”仍如同魔咒，挥之不去。其中，70%的卵巢癌患者初始治疗后三年内复发[1, 2]，成为限制卵巢癌患者实现长生存的重要的因素。
早在2012年，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕利首个用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗相关的II期临床研究结果在顶尖医学期刊《NEJM》发表。在此之后，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARPi，在诸多PSR卵巢癌维持治疗相关III期临床研究中获得阳性结果（SOLO-2研究、OPINION研究、Study-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。PARPi凭借在上述研究中展现出的优秀疗效与良好安全性，为铂敏感复发性卵巢癌患者从反复复发，反复化疗的困境与绝望中解脱出来。PARPi也成功改写了晚期卵巢癌患者的治疗格局。目前，PARPi已获得国内外多项指南推荐，成为铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的标准方案。
监测复发：卵巢癌初始治疗后保障生存的“第一要务”
中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的最新卵巢癌诊疗指南，均明确要求对于初始治疗后获得缓解的卵巢癌患者，需要定期随访，进行系统检查以监测复发情况。其中，根据卵巢癌的复发时间，将复发性卵巢癌分为铂敏感复发（>6个月复发）和铂耐药复发两类（<6个月复发）。而上述分类也决定了后续患者所接受治疗治疗方案将有所差异[3]。
图1：NCCN指南推荐的卵巢癌初始治疗后监测复发流程图[3]
NCCN指南推荐，体能状态良好、无腹水、孤立病灶或寡转移灶可完全切除的铂敏感复发性卵巢癌患者，除术前影像学检查外，可采用腹腔镜检查确定能否达到完全切除。从而决定上述患者是否需要进行二次减瘤术[3]。
图2：NCCN指南推荐铂敏感复发性卵巢癌治疗方案[3]
而在维持药物治疗选择方面，PARPi无疑是指南推荐的铂敏感复发性卵巢癌患者首选维持治疗方案。同时，指南提到铂耐药患者，通常不能从二次减瘤术中获益，在进行手术决策时应慎重选择和个性化考虑[3]。
图3：NCCN指南推荐铂敏感复发卵巢癌治疗方案[3]
PFS获益：PARPi维持治疗为铂敏感复发性卵巢癌患者带来全人群获益
如前所述，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARPi，在诸多铂敏感复发性卵巢癌维持治疗相关III期临床研究中获得阳性结果（SOLO-2研究、OPINION研究、Study-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。上述研究结果均显示，PARPi用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗，不论患者BRCA状态均能为其带来显著的无进展生存时间（PFS）获益。
▌BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者：
·
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，SOLO-2研究数据公布：奥拉帕利维持治疗（研究者评估）可延长经治患者中位PFS达13.6个月（19.1个月 vs 5.5个月）[4]。
·
·
2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布：尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长 15.5个月（21.0个月 vs. 5.5个月）[5, 6]。
·
▌BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者：
·
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，OPINION研究公布：奥拉帕利单药维持治疗（研究者评估）无gBRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者，中位PFS达9.2个月。
·
·
2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布：无 gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长5.4个月（9.3个月 vs 3.9个月）。
·
▌中国患者数据（铂敏感复发性卵巢癌患者）：
·
L-MOCA研究：BRCAm组患者中位PFS长达21.2个月，BRCAwt组患者中位PFS也达到11.0个月[8]。
·
·
NORA研究（尼拉帕利）、FZUCOS-2研究（氟唑帕利）：二线均有 100%和77.2%的中国人群比例。上述临床研究显示，PARPi用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，在不论BRCA状态均能带来PFS获益[9, 10]。
·
L-MOCA研究和NORA研究的二线患者亚组中，无论BRCA状态，PFS均有获益，且L-MOCA研究的二线患者的PFS获益更佳，证明铂敏感复发性卵巢癌患者应尽早使用PARPi进行维持治疗，越早使用，获益更佳[9, 11]。
OS获益：长生存才是“硬道理”
PARPi不论BRCA状态均能为铂敏感复发性卵巢癌患者带来显著的PFS获益。这无疑为PARPi在晚期卵巢癌维持治疗领域赢得了满堂彩。也正基于此，多款PARPi纷纷获批用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。而随着相关临床研究随访时间的延长，肿瘤药物临床生存数据“金标准”：总生存（OS）数据也随之浮出水面。对于肿瘤患者而言，实现OS获益并达到“慢性化管理”，无疑“长生存”才是其追求的终极目标。而令人遗憾的是，部分在临床研究PFS数据中表现优异的PARPi，在OS获益数据上却未能如此光鲜亮丽。
▌BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者：
·
SOLO-2研究：即使在安慰剂组有38%患者后线交叉使用了PARPi的情况下，奥拉帕利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月[51.7个月 vs 38.8个月；HR=0.74（95%CI 0.54-1.00）；p=0.0537]，降低死亡风险26%，5年生存率提高近10%（42% vs 33%）。
·
·
NOVA研究（尼拉帕利）、ARIEL3研究（卢卡帕利）：研究结果显示，PARPi较对照组OS均未见存在临床意义的OS获益。
·
图4：SOLO-2研究OS结果[4]
▌BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者：
·
OPINION研究：奥拉帕利单药维持治疗中位OS为32.7个月。
·
·
Study-19*研究：研究数据显示，奥拉帕利虽无法使BRCAwt的铂敏感复发性卵巢癌患者取得OS获益，但其治疗对患者OS无损害（HR=0.84）。
·
·
NOVA研究（尼拉帕利）、ARIEL3研究（卢卡帕利）：研究数据显示，PARPi治疗组患者OS较安慰剂组均无获益（HR＞1）。
·
图5：OPINION研究OS结果[7]
2022年11月11日，应FDA要求，尼拉帕利在美铂敏感复发性卵巢癌维持治疗适应症限制在BRCAm人群中。
总
结
基于PARPi在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中PFS方面优秀的表现以及良好安全性数据，国内外诸多权威指南均高级别推荐PARPi作为上述患者维持治疗的“标准方案”。但令人遗憾的是，在SOLO-2研究、NOVA研究、ARIEL3研究等临床研究OS数据公布后，仅奥拉帕利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月（51.7个月 vs 38.8个月；p=0.0537）。甚至对于BRCAwt患者，PARPi均尚未能为此类患者带来OS获益。对于上述类型患者的维持治疗选择，近些年虽取得不小进步，却仍然任重而道远。